噴霧干燥制備微球技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：①可用于制備多種藥物微球，特別是具有生物活性的蛋白和多肽類(lèi)藥物，在制備過(guò)程中，活性損失��；②制備過(guò)程中無(wú)外水相的藥物損失，可達(dá)到很高的包封率。缺點(diǎn)：①制得的微球可能黏附在噴霧干燥器的內(nèi)部，造成物料損失；②在制備過(guò)程中需要特別注意溫度控制，干燥溫度過(guò)高容易使微球變形、聚集、造成熱敏感性藥物失去活性，而干燥溫度過(guò)低時(shí)溶劑殘較多，對(duì)微球粒徑的控制較差。

噴霧干燥法因操作比較簡(jiǎn)單、包封率高、制得微球粒徑均勻、一步成球等特點(diǎn)，減少了人為操作的誤差，簡(jiǎn)化了過(guò)程中的滅菌工藝，適合于工業(yè)上大規(guī)模的放大生產(chǎn)，在微球生產(chǎn)制備中的應(yīng)用也越來(lái)越多。

制備的工藝和設(shè)備：英國(guó)Labplant公司的全自動(dòng)實(shí)驗(yàn)室噴霧干燥機(jī)SD-06AG可以提供四種噴嘴0.5、1.0、1.5、2.0mm，適合制備不同大小的微球，能獲得0.1-40微米的球形粉末；獨(dú)特設(shè)計(jì)的二級(jí)旋風(fēng)系統(tǒng)可以捕獲更小的微球，實(shí)時(shí)繪制實(shí)驗(yàn)過(guò)程的進(jìn)口溫度和出口溫度曲線，防止樣品因溫度波動(dòng)失去活性；全不銹鋼設(shè)計(jì)，滿(mǎn)足藥物GMP的要求。

2.3相分離法

相分離法也應(yīng)用廣泛，可以將不同特性的藥物包埋進(jìn)微球。在載藥微球的制備中，應(yīng)用較為廣泛的是溶劑－非溶劑法，原理是在聚合物的有機(jī)溶液中加入第三組分來(lái)降低聚合物的溶解度，一個(gè)重要的特點(diǎn)是該工藝產(chǎn)生兩個(gè)液相(相分離)。在攪拌下向聚合物-藥物-溶劑體系中加入有機(jī)非溶劑，該有機(jī)非溶劑逐漸地萃取聚合物的溶劑，結(jié)果使聚合物進(jìn)行相分離，形成非常軟的載藥液滴(可以用攪拌速率控制液滴粒徑)，然后將該系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到另一種有機(jī)非溶劑中，使微球固化以得到最終的微球產(chǎn)品。

相分離法制備微球優(yōu)點(diǎn)：①只需要標(biāo)準(zhǔn)常規(guī)設(shè)備并且易于分批次制備，不需要在設(shè)備上進(jìn)行昂貴的投資；②對(duì)于親水性藥物成球性好。缺點(diǎn)：①制備過(guò)程中使用大量有機(jī)溶劑，最終產(chǎn)品中有機(jī)溶劑的去除比較困難；②相分離制備的微球容易聚集成團(tuán)，大規(guī)模生產(chǎn)困難；③相比其他制備方法，微球在親脂性的硬化劑中固化，疏水性可能更強(qiáng)，需要特別關(guān)注分散劑或者表面活性劑的處方開(kāi)發(fā)；④無(wú)菌控制比較困難。

制備的工藝和設(shè)備：法國(guó)VMI公司的實(shí)驗(yàn)室多功能均質(zhì)乳化機(jī)Turbotest選擇合適的攪拌漿很容易完成相分離法的攪拌功能。

2.4超臨界流體沉積法

超臨界流體法是將藥物、聚合物和超臨界流體溶液混合均勻后，通過(guò)調(diào)整溫度和壓力使整個(gè)體系處于飽和狀態(tài)，再通過(guò)改變溫度和壓力等，降低整個(gè)體系的飽和度，從而使溶質(zhì)從整個(gè)體系中析出，實(shí)現(xiàn)聚合物對(duì)藥物的包裹，形成粒徑均一的微球。超臨界流體沉積法制備工藝條件溫和，微球形成時(shí)間短、包封率高、有機(jī)溶劑殘留量少，適合熱敏性藥物以及揮發(fā)性藥物微球的制備。

2.5熱熔擠出研磨法

熱熔擠出研磨法是將藥物同聚合物或其他輔料進(jìn)行熔融混合，得到均勻分布原料藥的 PLGA 條塊狀產(chǎn)品，再對(duì)此產(chǎn)品進(jìn)行研磨，得到顆粒狀微球，可通過(guò)控制熔融溫度和研磨條件來(lái)調(diào)整微球藥物分布狀態(tài)和粒徑大小。

熱熔擠出技術(shù)制備微球的優(yōu)點(diǎn)：①制備過(guò)程中不需要使用有機(jī)溶劑，不會(huì)帶來(lái)有機(jī)溶劑的問(wèn)題，安全無(wú)毒，質(zhì)量?jī)?yōu)良；②產(chǎn)率高，連續(xù)性強(qiáng)，包封率接近 100% 。缺點(diǎn)：①制備過(guò)程中有高溫過(guò)程，對(duì)溫度敏感的蛋白多肽類(lèi)藥物不能應(yīng)用此方法；②活性藥物成分(API)的質(zhì)量控制更嚴(yán)格，需要在制備前預(yù)處理，其直接影響微球的理化性質(zhì)甚至功效。

2.6微流控技術(shù)

微流控技術(shù)制備微球的方法是通過(guò)微通道生產(chǎn)液滴，利用體積(如注射器泵)或壓力(如壓力容器)的驅(qū)動(dòng)力將不相溶的連續(xù)相和分散相分別在各自的通道流動(dòng)，氣體或液體在通道的交匯處相遇，利用連續(xù)相對(duì)分散相進(jìn)行擠壓或剪切作用，促使界面不穩(wěn)定而斷裂，生成分散液滴。微通道可以制備的微球尺寸在10到300μm之間，制作精良的微通道內(nèi)部結(jié)構(gòu)規(guī)整，能夠保證液滴在每一條微通道內(nèi)的微環(huán)境完全相同，在擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模時(shí)，只需要并行增加數(shù)量或者微反應(yīng)器單元，所有的工藝控制參數(shù)均具有延續(xù)性。并且通過(guò)不同參數(shù)輸入到預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)學(xué)模型中，就可以實(shí)現(xiàn)對(duì)微球粒徑的預(yù)測(cè)，從而快速實(shí)現(xiàn)釋放行為的優(yōu)化。

微流控技術(shù)制備微球的優(yōu)點(diǎn)：①可控尺寸和形態(tài)：通過(guò)改變流速可以控制制備微球粒徑，變異系數(shù)(CV)可以控制到小于 2%。由于每個(gè)顆粒以相同的方式單獨(dú)形成，可以生成粒徑均一的微球。②具有生產(chǎn)多乳劑的能力，在各相通道內(nèi)通入多相互不相溶的溶液使其在微通道內(nèi)依次剪切并乳化，一層一層包覆從而形成分散的多重乳液；③在放大過(guò)程中具有高度的重現(xiàn)性。大規(guī)模并行化可以大批量生產(chǎn)，同時(shí)保持固定的產(chǎn)品特性；④乳化、聚合和分析的過(guò)程容易結(jié)合；⑤系統(tǒng)是封閉的，因此可以消除空氣/氧氣對(duì)藥物的降解，同時(shí)容易進(jìn)行無(wú)菌生產(chǎn)。缺點(diǎn)：①清洗比較困難；②生產(chǎn)效率還有待提高，以滿(mǎn)足工業(yè)化生產(chǎn)；③預(yù)測(cè)液滴直徑的模型較少。

2.7 SPG膜乳化法

根據(jù)膜乳化制備過(guò)程的成乳原理，膜乳化技術(shù)主要可分為兩大類(lèi)型：直接(常規(guī)) 膜乳化和快速膜乳化，兩種膜乳化方法在制備粒徑均一的乳液的過(guò)程各有優(yōu)勢(shì)，適用的乳液粒徑控制范圍不同。直接乳化是將分散相和連續(xù)相分別準(zhǔn)備在不同的容器中，分散相穿過(guò)SPG膜利用表面張力產(chǎn)生均勻的乳化液，連續(xù)相要求輕微的流動(dòng)，乳化液的粒子大小是3-4倍的SPG膜的孔徑；快速膜乳化器的工作原理是通過(guò)將常規(guī)乳化法制備粒徑大于膜孔孔徑的預(yù)乳液，隨后利用外部壓力將預(yù)乳液快速通過(guò)尺寸大小可選擇的微孔膜，形成粒徑均一的乳滴，一般重復(fù)操作3-5次后，即可得到粒徑均一的乳液，乳化液的粒子大小一般小于SPG膜的孔徑；SPG膜乳液固化后即可得到粒徑均一可控的載藥微球。

膜乳化技術(shù)制備微球的優(yōu)點(diǎn)：①微球尺寸均一可控，微球粒徑取決于膜孔徑，微球制劑批次間重復(fù)性好；②反應(yīng)條件溫和，可以用于對(duì)攪拌敏感的蛋白多肽類(lèi)藥物；③乳液穩(wěn)定性好，制備過(guò)程中利用表面活性劑不易發(fā)生乳液團(tuán)聚、破乳現(xiàn)象，表面活性劑用量少；④操作過(guò)程簡(jiǎn)便，易于工業(yè)規(guī)模擴(kuò)大生產(chǎn)。缺點(diǎn)：①制備的微球粒徑過(guò)于單一，會(huì)影響藥物體內(nèi)釋放周期，并且有造成突然釋放的危險(xiǎn)，有待進(jìn)一步研究；②目前還沒(méi)有應(yīng)用膜乳化技術(shù)生產(chǎn)的微球產(chǎn)品上市，主要制約因素在于生產(chǎn)設(shè)備中膜材質(zhì)要符合多重要求：機(jī)械強(qiáng)度強(qiáng)、保持孔徑大小保持穩(wěn)定、易于清洗，不易堵塞。

制備的工藝和設(shè)備：日本SPG公司發(fā)明的膜乳化技術(shù)是時(shí)間上唯一能制備均一微球的方法，并且能選擇不同孔徑的膜，來(lái)獲得不同大小的微球，對(duì)應(yīng)的設(shè)備從微量樣品到大規(guī)模生產(chǎn)，其中MG-20和KH-125是最常用的型號(hào)。

2.8 高壓均質(zhì)方法

為了實(shí)現(xiàn)在液體中長(zhǎng)期混合一種或多種物質(zhì)，高壓均質(zhì)機(jī)能將液體中分散的懸浮物質(zhì)微�；�，樣品在低速和高壓的情況下到達(dá)均質(zhì)閥門(mén)時(shí)，在各種力的作用下而使樣品微�；�：壓力的劇烈減小而引起霧化的水珠之間摩擦、高頻擾動(dòng)，最后以極高的速度沖擊到碰撞環(huán)上，而產(chǎn)生撞擊，其過(guò)程包含了空穴效應(yīng)、碰撞效應(yīng)和剪切效應(yīng)等，達(dá)到細(xì)化和均質(zhì)的作用，獲得超細(xì)的微球和液滴。高壓均質(zhì)機(jī)可以使用單級(jí)均質(zhì)閥門(mén)，適于單純的分散預(yù)處理；也可以使用兩級(jí)均質(zhì)閥門(mén)，適于乳化液樣品和對(duì)粘度有要求的樣品。

高壓均質(zhì)機(jī)常用于制備微米納米乳劑、微粒、脂質(zhì)體，一般是先利用攪拌剪切進(jìn)行初乳制備，再經(jīng)過(guò)高壓均質(zhì)得到較小粒徑的制劑，其粒徑大小一般會(huì)呈正態(tài)分布，高壓均質(zhì)機(jī)的可控參數(shù)有均質(zhì)壓力、循環(huán)次數(shù)(循環(huán)時(shí)間)和溫度等，微粒大小和分布一般隨著均質(zhì)壓力增加和循環(huán)次數(shù)增多明顯下降，達(dá)到一定壓力和循環(huán)次數(shù)后漸趨平衡，也有的乳液當(dāng)均質(zhì)壓力和循環(huán)次數(shù)超過(guò)一定值后，粒徑和分布反而增加，因而存在一個(gè)最佳的實(shí)驗(yàn)參數(shù)。

制備的工藝和設(shè)備：意大利FBF公司一直致力于高壓均質(zhì)機(jī)的研發(fā)和生產(chǎn)，其實(shí)驗(yàn)室型號(hào)HomoLab的最高均質(zhì)壓力可以達(dá)到1800bar，處理能力為20L/小時(shí)，最小處理量為50ml的樣品，獨(dú)有的強(qiáng)制進(jìn)樣技術(shù)特別適合高粘度樣品的均質(zhì)和制備特殊的微球；中試和生產(chǎn)型號(hào)有近百種供選擇，以滿(mǎn)足不同用戶(hù)不同的應(yīng)用需求。

3.微球制劑產(chǎn)品的質(zhì)量控制

通常評(píng)價(jià)微球的指標(biāo)有微球形態(tài)、粒徑及其分布、載藥量、包封率及其釋放度，有時(shí)還包括有關(guān)物質(zhì)和溶劑殘留等項(xiàng)目。

3.1形態(tài)

通過(guò)掃描電子顯微鏡或者透射電子顯微鏡觀察微球的形態(tài)，如形狀(圓形或類(lèi)圓形)、表面形貌(光滑或粗糙)、骨架結(jié)構(gòu)(多孔或?qū)嵭?/font>)。微球形態(tài)與結(jié)構(gòu)的不同對(duì)微球的載藥量以及釋放行為有顯著影響。表面粗糙的微球易吸附藥物結(jié)晶，往往會(huì)導(dǎo)致高突釋。通過(guò)對(duì)微球形態(tài)進(jìn)行觀測(cè)，總結(jié)形態(tài)與處方工藝之間的關(guān)系，不但可以對(duì)微球的制備機(jī)理進(jìn)行探索，還可以對(duì)釋放行為進(jìn)行優(yōu)化。